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IP Montevideo


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Programa de Investigación en Cáncer (Oncología Molecular)
Objetivos del Programa
Como una parte esencial de las actividades de promoción de la investigación básica y aplicada en el área de la biomedicina, el Institut Pasteur de Montevideo se ha propuesto impulsar y conducir un Programa de Investigación en Cáncer con alto énfasis en los mecanismos moleculares de la transformación maligna y en el desarrollo de estrategias científicas que permitan aportes relevantes en el control, tratamiento, diagnóstico y comprensión de la biología del cáncer. La propuesta del Programa de Investigación en Cáncer del IP Montevideo es la de estimular las interacciones entre grupos nacionales e internacionales de investigación, basada en la premisa que el trabajo de alto impacto en áreas complejas requiere la complementariedad de habilidades y puede ser llevado a cabo de mejor modo a través de un esfuerzo multidisciplinario y multi-institucional. A través de la coordinación de esfuerzos con Centros e Instituciones locales e internacionales dedicados a la investigación en cáncer, este programa pretende involucrarse activamente con actividades educativas, de entrenamiento, y de difusión. Finalmente, en cooperación con centros asistenciales y epidemiológicos nacionales contribuirá a la creación de una colección nacional de muestras biológicas.

Componentes y principales actividades del Programa

1. Actividades Científicas
Las actividades científicas del programa serán organizadas en el contexto de un espectro amplio de subprogramas (Proyectos Programa) en áreas relevantes de la biología tumoral. Los Proyectos Programa son requeridos para asistir a los grupos de investigadores en el análisis de problemas comunes a todos los integrantes del mismo. Los proyectos programa deberán estar representados por lo menos por dos o más investigadores principales identificados como líderes de proyectos individuales, cada uno de ellos contribuyendo a un foco de investigación u objetivo central y común. Cada proyecto programa tendrá un Coordinador, el cual deberá poseer una experiencia científica y administrativa adecuada y deberá demostrar el adecuado tiempo de compromiso para la coordinación y la administración del proyecto programa. Los componentes individuales de cada proyecto programa (el proyecto científico), serán elegidos independientemente por sus méritos científicos y por su contribución al tema central del programa. Los proyectos programa propuestos estarán basados en grupos de investigación locales preexistentes como “proyectos de inicio” (seed projects”), a partir de los cuales se promoverá la integración con laboratorios y/o instituciones regionales o internacionales.
Las áreas temáticas de interés para el desarrollo de los proyectos programa iniciales incluirán:

  • Genética y Epigenética del Cáncer
  • Genómica Funcional
  • Biología Celular y Molecular de la Célula Maligna
  • Virología Tumoral
  • Glico-inmunología Tumoral

2. Actividades de Extensión y Servicio
a) Biotecnología y Transferencia tecnológica
Este sector de actividades estará orientado a una rápida validación y transferencia de nuevos marcadores moleculares y tecnologías surgidas de la investigación científica hacia la clínica cuando su aplicación en la prevención, diagnóstico y tratamiento del cáncer así lo justifiquen.  El Programa Cáncer del IP de Montevideo estimulará la transferencia bidireccional entre investigadores básicos y clínicos que favorezcan el desarrollo de proyectos cooperativos y ensayos clínicos para validar el beneficio de eventuales nuevos marcadores moleculares.
b) Diagnóstico Molecular
El IP promoverá una unidad de soporte para el desarrollo y puesta a punto de herramientas de diagnóstico de probada utilidad y beneficio cuando estas, por sus costos y/o complejidad, no estén accesibles a nuestra comunidad en forma adecuada.
c) Banco de Tumores
Los recientes avances en genómica y genómica funcional han incrementado dramáticamente la posibilidad de analizar simultáneamente un gran número de genes y poder evaluar su utilidad diagnóstica, predictiva, pronóstica o terapéutica en cáncer. Los mismos podrán ser también de utilidad en una mejor tipificación de los tumores en cuanto a su origen y grado de diferenciación o en la susceptibilidad a diferentes tratamientos anti-neoplásicos. La validación de todo marcador genético o molecular debe resistir estudios retrospectivos sobre un gran número de muestras biológicas provenientes de pacientes correctamente tipificados y estadificados del punto de vista clínico. Esto sólo es posible a través de la construcción de una biblioteca de muestras tisulares o sus derivados (ARN, ADN o proteínas) que pueda ser utilizada por un amplio espectro de la comunidad científica para validar la real utilidad de dichos marcadores. El programa Cáncer del IPMONT pretende realizar un esfuerzo coordinado con otros centros de investigación y centros de atención de pacientes con Cáncer para construir dicho banco de muestras biológicas. Será prioritario para el IP de Montevideo que, la generación de esta colección de muestras biológicas a nivel nacional, adhiera en forma estricta a la normativa vigente promulgada en el Decreto del Poder Ejecutivo del 2 de junio de 2006 que reglamenta la obtención, utilización, almacenamiento y desecho de células y tejidos de origen humano.

3. Actividades educativas y formativas
Este programa se implicará activamente en actividades educativas, de entrenamiento y con el intercambio de datos e información en cooperación con instituciones asistenciales y epidemiológicas nacionales. Uno de los objetivos centrales del Programa Cáncer del IP Montevideo es el de contribuir al aumento en la calificación, formación y entrenamiento de clínicos e investigadores en el campo de la oncología mediante un extenso programa de entrenamiento en los avances en la biología del cáncer. La educación y el entrenamiento de jóvenes científicos y de próximas generaciones de investigadores nacionales y de la región se encuentran en la base de nuestro plan estratégico.
El IP de Montevideo también organizará eventos científico-académicos con la participación de calificados expertos internacionales en el área bajo forma de congresos, simposios, conferencias y seminarios entre otras actividades.

Laboratorio de Neurodegeneración

Personal
Luis Barbeito (IIBCE-IP Montevideo, Responsable); Hugo Peluffo (Becario post-doctoral); Mandi Gandelman (Becaria ayudante de investigación); Pablo Díaz (Becario ayudante de investigación); Andrés De León (Becario ayudante de investigación); Asistentes de otras Instituciones
Patricia Cassina; Departamento de Histología y Embriología, Facultad de Medicina, Universidad de la República.
Laura Martínez-Palma; Departamento de Histología y Embriología, Facultad de Medicina, Universidad de la República.

Descripción
El Laboratorio de Neurodegeneración nuclea investigadores del Institut Pasteur de Montevideo, Instituto de Investigaciones Biológicas “Clemente Estable” y de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República, que trabajan en mecanismos moleculares de la neurodegeneración.
Las enfermedades neurodegenerativas como la Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson y la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) tienen una creciente incidencia y un alto costo socioeconómico para nuestro país. El conocimiento del origen y mecanismos del proceso de neurodegeneración permitiría desarrollar estrategias preventivas o curativas. El objetivo general del Laboratorio es el estudio de los mecanismos moleculares que llevan a la muerte neuronal progresiva en particular la que ocurre en enfermedades neurodegenerativas.
Debido a que los procesos moleculares que llevan a la neurodegeneración recién comienzan a ser conocidos en profundidad, no existe una teoría adecuada que explique la génesis y la progresión de estas enfermedades, ni la vulnerabilidad particular de ciertos sistemas neuronales. El desarrollo aún reciente de técnicas modernas de biología celular y biología molecular han llevado a una visión reduccionista de la neurodegeneración, que centra el proceso en la neurona, y en los genes y proteínas que regulan la muerte neuronal. Sin embargo, en la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas también se encuentran afectados otros tipos celulares, incluyendo células gliales. Estas células interactúan estrechamente con las neuronas en degeneración y podrían condicionar el comienzo y/o la progresión de las enfermedades neurodegenerativas. ¿Se puede reconciliar a nivel experimental el análisis celular y molecular simultáneamente de dos o más tipos celulares interactuando entre sí con el uso de modelos adecuados de neurodegeneración? Las preguntas clave son: ¿cómo contribuyen las células gliales a la instalación y mantenimiento de un proceso patológico progresivo en el tiempo y en el espacio, cuyo resultado final es la degeneración neuronal?, ¿existe un fenotipo glial que explica tal proceso? y en tal caso, ¿éste puede ser identificado y  modulado con fines terapéuticos?
El Laboratorio intenta contestar estas preguntas a diferentes niveles, en cultivos celulares, co-cultivos de astrocitos y neuronas, y en un modelo de ELA en ratones y ratas transgénicos. Al mismo tiempo, intentamos estudiar la interacción glia-neurona a través de los cambios en la expresión génica, procesamiento de proteínas y formación de radicales libres, identificando el origen y los mediadores de la muerte neuronal. Estudios recientes indican que uno de estos “procesos” neurodegenerativos está constituido por una vía encadenada de estrés oxidativo, neuronal liberación de FGF, aumento de expresión de NGF glial, activación del receptor p75NTR neuronal, lo que crea un circuito autotóxico progresivo característico de la neurodegeneración.
Los resultados obtenidos incluyen hallazgos sobre el papel del peroxinitrito como mediador de apoptosis en motoneuronas y su relación con mutaciones de la enzima SOD-1 que causa ELA familiar; la descripción de un fenotipo de astrocitos neurotóxicos para motoneuronas, el descubrimiento del NGF astrocitario como mediador de apoptosis neuronal, el descubrimiento de una vacuna anti-NGF que prolonga la supervivencia de ratones transgénicos G93A SOD-1 y finalmente, diversas observaciones sobre la neuropatología astrocitaria en esta enfermedad. Todos estos hallazgos generan una serie de preguntas fundamentales que son objeto de estudio. ¿Cómo identificar los astrocitos neurotóxicos in vivo, cuál es la significación de la localización nuclear del receptor FGFR-1?, ¿éstos astrocitos provienen de un proceso de gliogénesis asociado al proceso inflamatorio?, ¿cómo se seleccionan los nuevos astrocitos y cómo se controla la apoptosis en éstos?, ¿existen formas particulares de neurotrofinas con actividad apoptótica, es posible contrarrestar su efecto por anticuerpos circulantes?, ¿cuál es el papel del óxido nítrico en la interacción glia-neurona?, ¿de qué forma influye en la muerte de neuronas, el aumento expresión de NGF muscular en ratones SOD-1? Actualmente se realizan intentos para contestar estas preguntas a través de las técnicas disponibles y de otras en desarrollo.

Líneas de investigación

  • Papel del NGF y especies de alto peso molecular NGF en la apoptosis neuronal mediada por el receptor p75NTR.
  • Neuroprotección mediada por la transcripción regulada por Nrf2 en células gliales.

Papel del NGF en la génesis del dolor en la inflamación crónica.

Propuestas de los grupos de Jóvenes Líderes

Laboratorios residentes abiertos a proyectos de jóvenes científicos del MERCOSUR, que desean volver a la región. Estos proyectos son seleccionados por un comité científico internacional, en función de su calidad y sus eventuales aplicaciones en el campo de la biomedicina. Contratos a duración predefinidas (5 años) permiten una rotación de grupos y proyectos.
José L. Badano, Ph.D.
Centro de Investigación Actual:
                            Institute of Genetic Medicine
                            Johns Hopkins University
                            Baltimore, Maryland

Papel de las cilias en la fisiología celular y enfermedades humanas
La investigación está centrada en el estudio de las cilias, extensiones celulares presentes en la vasta mayoría de células humanas, para entender su papel en diversos procesos celulares tales como recepción y transducción de señales extracelulares para regulación de la transcripción de genes y procesos que afectan decisiones celulares tales como división celular o diferenciación. Además, la elucidación del rol biológico de las cilias y de las proteínas que las componen puede ayudar a entender como la disfunción ciliar se relaciona a enfermedades humanas.
La disfunción ciliar es la base fundamental de un número de fenotipos humanos, ciliopatías, un ejemplo de la cual es el síndrome de Bardet Biedl (BBS), una enfermedad caracterizada primariamente por la obesidad, polidactilia, retardo mental, degeneración de la retina, malformaciones renales y gonadales que a menudo incluyen características adicionales tales como asma, diabetes, situs inversus, anosmia y enfermedades congénitas de corazón. La caracterización de proteínas que intervienen en la función ciliar normal o defectuosa pueden permitir la comprensión de la patogénesis de BBS y también de otras ciliopatías que incluyen por ejemplo la enfermedad policística de riñón. Algunas características fenotípicas de estas ciliopatías son compartidas con otras enfermedades de gran prevalencia en la población general. Por lo tanto, el estudio en profundidad de la fisiología de las cilias puede contribuir a comprender en forma significativa la patogénesis de otras condiciones patológicas y ofrecer nuevas formas de tratamiento.

Sergio F. Pantano, Ph.D.
Centro de Investigación Actual:
                            Venetian Institute for Molecular Medicine (VIMM)
                            Padua, Italia

Técnicas computacionales en bioinformática estructural y dinámicas moleculares
El grupo aplica una variedad de técnicas computacionales como bioinformática estructural, modelado molecular y simulaciones de dinámica molecular destinadas a proveer nuevas perspectivas en mecanismos moleculares que conciernen a interacciones proteína-proteína y relaciones estructura-función ligadas a problemas específicos de relevancia biomédico. La combinación de técnicas computacionales tales como bioinformática estructural, modelado, molecular y docking proteína-proteína son hoy en día herramientas poderosas y confiables para la generación de modelos estructurales de complejos biológicos cuyas estructuras son aún desconocidas. Las simulaciones de dinámicas moleculares (MD) en conjunto con el modo de análisis de estructuras 3D de proteínas podrían ofrecer un vista importante en las fluctuaciones moleculares, cambios conformacionales, y mecanismos alostéricos. Este proyecto apunta al uso de una jerarquía de herramientas teóricas para proveer nuevos puntos de vista en muchos puntos críticos de los siguientes modelos: “Modelization of the cAMP induced allosteric mechanism in R-PKA”, “Structural Characterization of the E2 conformation of the SERCA pump” y “Construction of the  SERCA/PLB/AKAP18d/R-PKA macromolecular aggregate”.

Pablo Aguilar, Ph.D.
Arlinet Kierbel, Ph.D.
Centro de Investigación Actual:
                            University of California
                            San Francisco

Caracterización del proceso de endocitosis y la internalización bacteriana
Las enfermedades infecciosas continúan siendo una causa principal de morbilidad y mortalidad en el mundo. Nuevos y emergentes patógenos bacterianos son la causa de muchas epidemias y pandemias que pueden ser controladas solo parcialmente por terapia antimicrobiana. Mientras que el epitelio de la mucosa del huésped constituye la primera línea de defensa, muchos patógenos han desarrollado estrategias para sobrepasar esta barrera utilizando a su favor la maquinaria endocítica del huésped para entrar en las células epiteliales. Esto les permite penetrar en la barrera de la mucosa y no ser detectadas por el sistema inmunológico del organismo del huésped. El proceso de endocitosis es fundamental para la biología de la célula, conservada a lo largo de la evolución, y contribuye a un amplio rango de funciones fisiológicas, tales como la incorporación de nutrientes, señalamiento celular y reciclamiento de los receptores de superficie. Nuestro objetivo es profundizar en principios generales que regulan la entrada de patógenos en las células del huésped. Entendiendo este proceso se pueden identificar nuevos blancos para terapia antimicrobiana y que ayude a desarrollar nuevas terapias contra la infección microbiana. La investigación se centrará en estudiar los mecanismos de internalización normales de las células huésped  y determinar el control del mecanismo de infección por los patógenos. De hecho, los patógenos han sido ampliamente usados para profundizar en estudios básicos de la biología celular. Nuestros estudios van a contribuir a la comprensión de principios generales y mecanismos que median la endocitosis celular y la internalización bacteriana.